איך להפוך את הכורכומין למסיס במים?

כורכומין טבעיהיא התרכובת הכורכומינואידית העיקרית המופקת מקנה השורש של הכורכום והיא מהווה מוקד מחקר מדעי במשך עשרות שנים. יש לו פוטנציאל יישום עצום בתחומי תוספי תזונה, תרופות ומזונות פונקציונליים. עם זאת, אתגר עמוק ומתמשך מגביל מאוד את היישום המעשי שלו: מסיסותו ירודה ביותר במים. הידרופוביות אינהרנטית זו היא הסיבה העיקרית לזמינות הביולוגית הנמוכה באופן חריג שלה. זה מהווה מחסום קריטי בין היעילות שלו שהוכחה במבחנה לבין התוצאות המאכזבות לעתים קרובות שנצפו בניסויים קליניים בבני אדם. אז איך להפוך את מי הכורכומין למסיסים-?

מדוע כורכומין מסיס כל כך גרוע במים?

טבע הידרופובי / מבנה מצומד מישורי

בלב המולקולרי שלו, כורכומין הוא מולקולה ליפופילית (אוהבת שומן-) והידרופוביה (מפחדת- למים). המבנה שלו מורכב משתי טבעות ארומטיות, פנוליות המחוברות באמצעות שבעה-מקשר פחמן המכילים -קבוצות דיקטונים. מבנה זה יוצר מערכת גדולה, מישורית ומצומדת מאוד. בתמיסות מימיות, מולקולות מים יוצרות רשת דינמית של קשרי מימן. הכנסת מולקולה הידרופוביה כמו כורכומין משבשת את הרשת הזו. כדי למזער את ההפרעה הבלתי חיובית הזו מבחינה תרמודינמית, מולקולות מים נוטות לא לכלול את הכורכומין הטבעי, מה שמאלץ את המולקולות להתחבר זו לזו ולא עם הממס המימי. זהו הכוח המניע העיקרי מאחורי המשקעים שלו מחוץ לפתרון. האנרגיה הנדרשת כדי לשבור את קשרי המימן החזקים של מים כדי להכיל את מולקולת הכורכומין הלא-קוטבית היא פשוט גבוהה מדי, מה שהופך את הפירוק הספונטני לתהליך בלתי אפשרי.

טאוטומריות וחוסר יציבות

כורכומין מפגין טאוטומריות קטו-אנול. בממסים אורגניים ובמצבים מוצקים, צורת האנול היציבה יותר שולטת. עם זאת, בסביבות מימיות, שיווי המשקל יכול לעבור לכיוון צורת הקטו. חלק ה--דיקטון בצורת קטו רגיש מאוד לפירוק הידרוליטי, במיוחד ברמות pH ניטרליות עד בסיסיות. חוסר היציבות הזה אומר שגם אם כמות קטנה של כורכומין טבעי הייתה מתמוססת לרגע, היא תתפרק במהירות למוצרים חולפים כמו feruloylmethane וחומצה פרולית, אשר חסרים את הפרופיל הביולוגי המלא של תרכובת האם. יתר על כן, כורכומין רגיש לפירוק פוטוגרפי כאשר הוא נחשף לאור, ומוסיף שכבה נוספת של מורכבות לטיפול ולניסוח שלו.

צבירה / יצירת אשכולות

סימולציות של דינמיקה מולקולרית ומחקרים ספקטרוסקופיים גילו שכורכומין אינו משקיע רק כמוצק גבישי במים. במקום זאת, הוא יוצר אגרגטים או אשכולות מסיסים. בריכוזים נמוכים של כמה מיקרומולרים, מולקולות כורכומין מתחברות בעצמן באמצעות ערימת π-π של הטבעות הארומטיות והאינטראקציות ההידרופוביות שלהן. אגרגטים אלה יכולים לנוע בין דימרים וטרימרים למכלולי ננו- גדולים יותר. תופעת צבירה זו מפחיתה עוד יותר את המסיסות הנראית לעין של מונומרים בודדים של כורכומין ועלולה לשנות את הפעילות הביולוגית שלו. לצורה המצטברת עשויה להיות תגובתיות כימית ומנגנוני קליטה תאית שונים בהשוואה לצורה המונומולקולרית, לעתים קרובות לרעתה.

מטבוליזם מהיר / זמינות ביולוגית נמוכה

אמנם לא גורם ישיר לחוסר מסיסות, אבל הגורל הפרמקוקינטי של הכורכומין הוא תוצאה ישירה שלו. לאחר בליעה דרך הפה, החלק הקטן של הכורכומין שמפוזר מתמודד עם חילוף חומרים מהיר ונרחב בכבד (מטבוליזם שלב II) באמצעות צימוד באמצעות גלוקורונידציה וסולפטציה. כל כורכומין שבורח מחילוף החומרים בכבד נתון להפחתה במעי ופירוק נוסף. התוצאה היא שרק כמויות עקבות של כורכומין חופשי ופעיל מגיעות אי פעם למחזור הדם ולרקמות המטרה. מחקרים בבני אדם הראו בעקביות רמות נמוכות במיוחד בפלזמה, אפילו לאחר מתן מינונים גבוהים מאוד (למשל, 8-12 גרם ליום). זמינות ביולוגית ירודה זו הופכת את הפעילויות המבחנה המבטיחות של כורכומין טבעי לבלתי רלוונטיות במידה רבה in vivo ללא אסטרטגיות ניסוח יעילות. לכן, ניסוח מוצלח של "כורכומין מסיס במים- אינו נוגע רק ליצירת תמיסה צהובה שקופה. עליו להשיג מטרה רב-צדדית: (א) למנוע הצטברות מולקולרית פיזית או כימית, (ב) לשפר את יציבותו מפני פירוק הידרוליטי ופוטוליטי בסביבה מימית, (ג) לאפשר פיזור אחיד ויציב בריכוזים רלוונטיים מבחינה פרמצבטית או תזונתית, ו-(ד) בסופו של דבר, לשפר את היעילות הביולוגית והטיפולית שלו מפני יעילותו הקדם-טיפולית והטיפולית שלו. קליטה.

איך להפוך את הכורכומין למסיס במים?

הקהילות המדעיות והתעשייתיות פיתחו ארסנל מתוחכם של טכניקות להתגבר על המגבלות הטבועות בכורכומין הטבעי. ניתן לסווג שיטות אלו באופן נרחב לגישות אנקפסולציה פיזיקלית, כימית וקולואידית.

ננו-חלקיקים ליפידים מוצקים (SLNs) ונושאי ליפידים בננו-מבנה (NLCs)

אלו הם נשאים קולואידים תת-מיקרוניים שבהם מטריצת שומנים מוצקה בטמפרטורת החדר והגוף מחליפה את השמן הנוזלי של ננו-אמולציות.

• מנגנון: הכורכומין מומס או מתפזר בשומן מומס. ההמסה הזו עוברת הומוגנית עם תמיסה מימית חמה של חומר פעיל שטח ליצירת ננו-אמולסיה, שעם הקירור מתמצקת לחלקיקים מוצקים. SLNs משתמשים בליפיד גבישי מושלם, בעוד NLCs משתמשים בתערובת של שומנים מוצקים ונוזלים כדי ליצור מבנה גבישי לא מושלם יותר שיכול להכיל עומס סמים גבוה יותר ולמנוע גירוש.

• יתרונות:

מציעים יציבות מעולה בהשוואה לליפוזומים וננו-אמולסיות, מספקים שחרור מבוקר והם תואמים ביו.

• אתגרים:

פוטנציאל להוצאת תרופה במהלך אחסון עקב התגבשות שומנים ויכולת העמסה נמוכה יחסית.

מורכבות והכלה מולקולרית

גישה זו מסתמכת על האינטראקציה הישירה ברמה המולקולרית- בין כורכומין טבעי לבין מולקולה אחרת שיש לה חלל הידרופובי וחלק חיצוני הידרופילי.

תסביך ציקלודקסטרין
Cyclodextrins (CDs) הם אוליגוסכרידים מחזוריים בעלי מבנה חרוט קטום, הכוללים חלל פנימי הידרופובי ומשטח חיצוני הידרופילי.

• מנגנון:

מולקולת הכורכומין ההידרופובית מכוסה באופן חלקי או מלא בתוך החלל ההידרופובי של הציקלודקסטרין (למשל, -ציקלודקסטרין, HP- -ציקלודקסטרין). קומפלקס הכללה זה מוחזק יחד על ידי אינטראקציות הידרופוביות. לאחר הכלולה, מולקולת הכורכומין "מסוכה" מהסביבה המימית, והחלק החיצוני של המתחם מסיס במים-.

• יתרונות:

טכנולוגיה- מבוססת, בטוחה וניתנת להרחבה. זה יכול לשפר משמעותית הן כורכומין מתפזר- במים והן את היציבות.

• אתגרים:

קיבולת הטעינה מוגבלת על ידי הסטוכיומטריה של 1:1 או 2:1 (מארח: אורח) הנצפית בדרך כלל.

מורכבות פוספוליפידים (Phytosomes®)
זוהי טכנולוגיה ספציפית שבה כורכומין טבעי מורכב עם פוספוליפידים, בעיקר פוספטידילכולין.

• מנגנון:

בניגוד לליפוזומים, שבהם התרופה כלואה, בפיטוזום, מולקולת הכורכומין הטבעית יוצרת קומפלקס הקשור למימן- עם הראש הקוטבי של הפוספוליפיד. הקומפלקס המתקבל תואם-לשומנים, אך כאשר הוא מתפזר במים, יוצר מיצל-כמו מבנים שניתנים לפיזור.

• יתרונות:

הוכח כמשפר את הספיגה באופן משמעותי, ככל הנראה עקב חדירות משופרת והשתלבות בכילומיקרונים לספיגה לימפתית, עוקף במידה מסוימת את חילוף החומרים במעבר-ראשון.

• אתגרים:

המונח "פיטוזום" הוא טכנולוגיה מוגנת בפטנט, וגרסאות גנריות חייבות להבטיח מורכבות נאותה.

שינוי כימי

אסטרטגיה זו כוללת שינוי ישיר של מולקולת הכורכומין עצמה כדי להכניס מים-לקבוצות תפקודיות הממיסות.

מַנגָנוֹן:

מדענים סינתזו אנלוגים ונגזרות שונות של כורכומין. שינויים נפוצים כוללים:

• נגזרות יוניות:

יצירת מלחים על ידי הצמדת קבוצות יוניות. לדוגמה, ניתן לחבר את הכורכומין עם חומצות אמינו ליצירת קשרי אסטר או אמיד, אשר לאחר מכן ניתן להמיר למלחים מסיסים במים (לדוגמה, הידרוכלורידים).

• גליקוזילציה:

הצמדת מולקולות סוכר (למשל, גלוקוז, גלקטוז) לקבוצות ההידרוקסיל הפנוליות של כורכומין כדי לשפר את ההידרופיליות.

• PEGylation:

חיבור קוולנטי של שרשראות פוליאתילן גליקול (PEG) לכורכומין.

יתרונות:

יכול ליצור צורות מומסות מולקולרית של כורכומין טבעי עם פוטנציאל יציבות גבוהה.

אתגרים:

זהו תהליך סינתטי מורכב המעלה שאלות רגולטוריות. הפעילות הביולוגית של הנגזרת החדשה חייבת להיות מאומתת באופן יסודי, שכן השינוי יכול לשנות או אפילו לבטל את הפעילות התרופתית המקורית של הכורכומין.

הפחתת גודל החלקיקים

זוהי גישה פיזית יותר שמגדילה את היחס בין שטח הפנים-ל-נפח של חלקיקי הכורכומין, ובכך משפרת את קינטיקה של פירוק ואת המסיסות הנראית לעין.

ננו-השעיות
ננו-suspension הוא פיזור קולואידי של חלקיקי תרופה טהורים המיוצבים על ידי חומרים פעילי שטח.

• מנגנון:

כורכומין טבעי מצטמצם לגבישים בגודל -ננו (בדרך כלל 100-800 ננומטר) באמצעות שיטות מלמעלה-למטה כמו כרסום רטוב או הומוגניזציה בלחץ גבוה. חומרי השטח שנוספו (למשל, Poloxamer 188, Tween 80) מונעים מהננו-חלקיקים להצטבר על ידי מתן ייצוב סטרי או אלקטרוסטטי.

• יתרונות:

העמסת תרופות גבוהה (100% תרופה טהורה בליבה), נמנעת משימוש בחומרי מטריקס מורכבים, ושטח הפנים המוגדל מוביל לקצב פירוק מהיר יותר.

• אתגרים:

פוטנציאל להבשלת אוסטוולד (חלקיקים גדולים יותר גדלים על חשבון קטנים יותר) וחוסר יציבות פיזית אם לא מתייצבים כראוי.

מַסְקָנָה

כורכומין מסיס- במים הוא מוצר חשוב. מנגזרת כימית פשוטה ועד לטכניקות ננו-מתוחכמות, ארסנל האסטרטגיות הזמין כיום הוא מגוון ועוצמתי כאחד. כל שיטה-בין אם היא מורכבת עם ציקלודקסטרינים, אנקפסולציה בליפוזומים או חלקיקי PLGA, פיזור באמצעות פיזור מוצק, או אמולסיפיקציה ב-SEDDS-מציעה קבוצה ייחודית של יתרונות המותאמים ליישומים ספציפיים, בין אם במשקה פונקציונלי שקוף, בתוספי תזונה-תוספים גבוהים או בתרופות ממוקדות. היעילות של כל מערכת משלוח מתקדמת תלויה ביסודה באיכות ובעקביות של חומר המוצא. Guanjie Biotech היא ספקית כורכומין בתפזורת, אשר ממלאת תפקיד קריטי במערכת האקולוגית הזו. אנו מספקים כורכומין מסיס{10} במים. מוזמן לברר איתנו כורכומין טבעי בinfo@gybiotech.com.

הפניות:

[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA, & Aggarwal, BB (2007). זמינות ביולוגית של כורכומין: בעיות והבטחות. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.

[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & Frautschy, SA (2008). מבנה הכורכומין-תפקוד, זמינות ביולוגית ויעילות במודלים של דלקת עצבית ומחלת אלצהיימר. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.

[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G., & McClements, DJ (2017). יציבות פיזית וכימית של כורכומין בתמיסות ואמולסיות מימיות: השפעת ה-pH, הטמפרטורה והסביבה המולקולרית. כתב עת לכימיה חקלאית ומזון, *65*(8), 1525–1532.

[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D., & Zhai, G. (2016). זמינות ביולוגית אוראלית של כורכומין: בעיות והתקדמות. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.

[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP, & Mukherjee, PK (2007). קומפלקס כורכומין-פוספוליפידים: הכנה, הערכה טיפולית ומחקר פרמקוקינטי בחולדות. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.

[6] McClements, DJ (2015). מערכות אספקת חומרים מזינים בקנה מידה ננומטרי ליישומי מזון: שיפור הפיזור הביולוגי, היציבות והזמינות הביולוגית. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Mohanty, C., & Sahoo, SK (2010). היציבות במבחנה ופרמקוקינטיקה in vivo של כורכומין שהוכן כניסוח ננו-חלקיקים מימי. ביו-חומרים, *31*(25), 6597–6611.

[8] Pan, K., Zhong, Q., & Baek, SJ (2013). שיפור הפיזור והפעילות הביולוגית של כורכומין על ידי אנקפסולציה בננוקפסולות קזאין. כתב עת לכימיה חקלאית ומזון, *61*(25), 6036–6043.

·