NR nicotinamide riboside, NMN -מונונוקלאוטיד ניקוטינמיד, וNADH הפחית ניקוטינמיד אדנין דינוקלאוטידכולם שייכים למבשרי NAD+ או למולקולות קשורות. כולם משתתפים בסינתזה ובמחזוריות של NAD+ בגוף, ולכן נחשבים לחברים חשובים ב"משפחת הנוטריינטים התזונתיים נגד-הזדקנות". אז, בין האפשרויות הללו, מה מתאים יותר כתוסף NAD+ אידיאלי? באופן כללי, תוסף-איכותי גבוה צריך להיות בעל זמינות ביולוגית גבוהה, פרופיל בטיחות טוב, רעילות נמוכה ותמיכה מחקרית קלינית מספקת. בהתבסס על קריטריונים אלה, יש צורך לבצע ניתוח השוואתי שיטתי של מרכיבים שונים.
NR (ניקוטינאמיד ריבוזיד)
NR, או nicotinamide riboside, הוא מבשר עקיף של NAD+. זה דורש שלבי המרה מרובים בגוף כדי ליצור NAD פעיל+. יעילות הספיגה וההמרה של NR מוגבלת על ידי גורמים שונים. לכן, הזמינות הביולוגית שלו נמוכה מזו של NMN או NADH. באופן ספציפי, ישנם שני מסלולים עיקריים להמרה של NR ל-NAD+. הראשון הוא ש-NR עובר זרחון תחילה ליצירת NMN, אשר לאחר מכן הופך עוד יותר ל-NAD+. השני הוא באמצעות תגובה מורכבת של חמישה- שלבים: NR → nicotinamide (NAM) → NAM mononucleotide (NAM) → NAM mononucleotide (NANAD) המסלולים מפותלים יחסית. יתר על כן, שיעור ההמרה שלהם מוגבל על ידי{10}}אנזימים המגבילים שיעור מפתח כגון NPK1, NPK2 ו-NAMPT.
חשוב מכך, מחקרים בבעלי חיים ובבני אדם מראים ש-NR הוא מאוד לא יציב בגוף ומתפרק בקלות ובמהירות לוויטמין B3 קונבנציונלי, כלומר ניקוטינאמיד (NAM). לאחר מתן אוראלי, רוב אבקת הניקוטינאמיד ריבוזיד כלוריד מתפרקת ל-NAM, וכתוצאה מכך יעילות הספיגה בפועל נמוכה בהרבה מזו של מבשרי NAD+ אחרים. זהו רק כ-עשירית עד אחת-מאית מזה של NMN או NADH. לכן, למרות הפוטנציאל של NR כמבשר ל-NAD+, הזמינות הביולוגית בפועל נשארת מוגבלת משמעותית. זה מחייב עיצוב ניסוח מתוחכמות ואסטרטגיות טרנספורמציה כדי להשיג יעילות טובה יותר.
1. ניסויים קליניים של NR
למרות שיש יותר ניסויים קליניים של nicotinamide nucleoside (NR) מאשר nicotinamide mononucleotide (NMN), היעילות בפועל שלו נחותה מעט. כבר בשנת 2004, מחקרים קשורים הראו ש-NR יכול להקל על ירידה-תפקודית הקשורה לגיל במודלים שונים של עכברים, ולמחקר יישומי בעלי חיים יש היסטוריה של 20 שנה. עם זאת, היישום בפועל של NR בבני אדם התחיל הרבה יותר מאוחר, עם רק כ-12 שנות שימוש מאז 2012.
עד כה פורסמו 66 ניסויים קליניים הקשורים ל-NR, מתוכם רק 8 הושלמו ויש להם תוצאות. רוב המחקרים מצאו ש-NR יכול להעלות ביעילות את רמות NAD+ בדם, אך השפעתו על שיפור NAD+ ברקמת השריר מוגבלת. תוצאות חיוביות בניסויים בבעלי חיים בנוגע לחילוף החומרים באנרגיה, רגישות לאינסולין ותפקוד לב-ריאה שוכפלו רק לעתים רחוקות בניסויים בבני אדם.
בסך הכל, ל-NR יש השפעות מוגבלות על הרגולציה הפיזיולוגית של NAD+. למרות שהוא יכול להשלים ישירות את NAD+, ייתכן שההפצה ותזמון הפעולה שלו לא תואמים במלואם את הצרכים האמיתיים, והיתרונות הבריאותיים הכוללים שלו נותרו לא ברורים, ומצריכים יותר מחקרים אנושיים בקנה מידה-ארוך ארוכי טווח.
2. תופעות לוואי:
NR מסונתז כימית מהווה סיכוני בטיחות פוטנציאליים. מכיוון שלא ניתן ליצור סינתזה ביולוגית של NR, יש להוסיף כלור במהלך הייצור כדי לשמור על יציבות, מה שהופך אותו למוצר לא-טבעי. כמה מחקרים ומשוב מצרכנים מצביעים על כך ש-NR דרך הפה עלול לגרום להרחבת כלי דם, הסמקה בעור, ואף להשפיע על תפקוד השרירים והיכולת המוטורית. לכן, בטיחותו דורשת הערכה נוספת.
NMN (-ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד)
NMN (-nicotinamide mononucleotide) הוא מבשר ישיר של NAD. לאחר הכניסה לגוף האדם, הוא מומר ל-NAD⁺ על ידי האנזים NMNAT המגביל את הקצב-. תהליך המרה זה דורש אנרגיה (ATP) והוא מוגבל על ידי פעילות האנזים המגביל את הקצב. לכן, יעילות ההמרה אינה בלתי מוגבלת. בהשוואה למבשרי NAD אחרים, כגון NR (nicotinamide nucleoside) או NADH, NMN מציג יתרון ייחודי בשיעור ההמרה. למרות ששיעור ההמרה שלו מוגבל בגלל האנזים המגביל את הקצב, הוא אינו מוגבל על ידי אנזימים מרובים כמו NR, ולכן יעילות ההמרה הכוללת שלו גבוהה יחסית. כדי לשפר עוד יותר את יעילות ההמרה, מדענים ניסו אסטרטגיות שונות. אלה כוללים שינוי כימי של NMN, כגון הוספת מימן (H), כדי להתגבר על צוואר הבקבוק של האנזים המגביל{11}}.
1. ניסויים קליניים שלNMN
ממחקרים קליניים, NMN עולה על NR. בשנת 2013, פרופ' דיוויד סינקלייר מבית הספר לרפואה בהרווארד גילה לראשונה את ההשפעות האנטי--אנטי ההזדקנות של NMN, ומחקר קשור נמשך כבר למעלה מעשור מאז. היישום של NMN בבני אדם החל לפני כשמונה שנים, וכיום ישנם 30 ניסויים קליניים רשומים ברחבי העולם. תוצאות מחקרים מראות שתוסף NMN דרך הפה יכול להעלות באופן משמעותי את רמות NAD⁺ בגוף, ובכך לשפר בעיות פיזיולוגיות שונות הקשורות לגיל, כולל מתח חמצוני, נזק ל-DNA, מחלות ניווניות עצביות וניוון עצבי. יתר על כן, ניסויים קליניים מרובים אימתו את בטיחות הפה של NMN, ללא תופעות לוואי חמורות, והוכיחו את היתכנותו הפוטנציאלית כתוסף בריאות והתערבות להזדקנות.
2. גם הכרה רגולטורית של NMN מתפתחת כל הזמן.
בנובמבר 2022, ה-FDA האמריקאי הודיע כי NMN אינו נחשב עוד כתוסף תזונה כללי, אלא כתרופה או מרכיב תרופה הדורשים אישור של ה-FDA. שינוי מדיניות זה מביא לכך שהשימוש והקידום של NMN בשוק האמריקאי יהיו כפופים לתקנות מחמירות, תוך שיקוף גם את ערכו הפוטנציאלי בתחומי ההתערבות הרפואית והתזונתית. לסיכום, NMN, כמבשר ישיר ל-NAD⁺, זכה לתשומת לב משמעותית בניהול נגד-הזדקנות ובריאות הודות לתכונות הביו-טרנספורמציה הייחודיות שלה, נתוני המחקר הקליניים ופרופיל הבטיחות שלה.
3. SאידאהEהשפעות
לא נמצאו תופעות לוואי ברורות. NMN הוא חומר הקיים באופן טבעי בגוף האדם, וצריכה מתונה בדרך כלל אינה גורמת לתופעות לוואי. עם זאת, זה דורש שתוספי NMN ייוצרו תחת בקרת איכות קפדנית כדי להבטיח שאין סכנות בטיחותיות. אנשים הצורכים ישירות אבקה גולמית חסרים לעתים קרובות הבנה של תהליך הניסוח, מה שמהווה סיכון בטיחותי משמעותי. יתר על כן, NMN היא תרכובת כיראלית. אם הוא לא מטוהר, הוא עלול להציג גם בעיות בטיחות אפשריות. לכן, התעשייה מדגישה יותר ויותר את הבטיחות של ייצור ושימוש NMN, תוך שימת דגש על הצורך בתהליכים ונהלי טיהור סטנדרטיים כדי להבטיח אמינות המוצר וצריכה בטוחה.
NADH (דינוקלאוטיד ניקוטינמיד מופחת אדנין)
NADH הוא הצורה המופחתת של NAD+. לאחר הכניסה לגוף, ניתן לפרק אותו ישירות ל-NAD+ ומימן (H), תוך שחרור אנרגיה בתהליך. מאפיין זה נותן לו יתרון ייחודי בתוך משפחת NAD+. מבחינת ספיגה ושיעור המרה, NADH אינו מוגבל על ידי אנזים בודד, מה שהופך אותו לחבר היעיל ביותר במשפחה. ה-FDA האמריקאי הצהיר במפורש כי NADH אינו יציב ביותר. חוסר היציבות הזה הוא גם היתרון שלו וגם צוואר בקבוק בפיתוחו. כתוסף תזונה שהיה רב מכר באירופה ובאמריקה כבר 30 שנה, ההצלחה או הכישלון של NADH נובעים מכך.
1. Iיציבות
בגלל חוסר היציבות שלו, הוא מתפרק במהירות לאחר הכניסה לגוף. בניגוד ל-NR, הוא אינו עובר המרות מרובות, ואינו מושפע מהגבלת קצב-האנזימים או בעל תגובת סינתזה צורכת-אנרגיה כמו NMN. לכן, שיעור ההמרה שלו עולה בהרבה על זה של שניהם. ה-NAD+, המימן והאנרגיה המיוצרים במהלך הפירוק שלו פועלים בצורה סינרגטית כדי לשפר עוד יותר את ההשפעות האנטי-{6}}אנטי ההזדקנות שלו. עם זאת, חוסר יציבות זה גם מציב דרישות גבוהות במיוחד לתהליך ייצור המוצר, מה שמביא למעט מאוד מוצרי NADH בשוק המבטיחים באמת את יציבותם.
2. ביצועי נתונים קליניים:
18 ניסויים קליניים הושלמו. NADH התגלה בשנת 1903 על ידי חתן פרס נובל ויושם על מחקר ביולוגי בסיסי. רק בשנת 1987, פרופסור ולתר בירקמאייר, מגלה התרופות למחלת פרקינסון, החיל NADH על חולי פרקינסון עם תוצאות יוצאות דופן. מאז, המחקר על NADH בתחום הבריאות והרפואה גדל באופן משמעותי, במיוחד השפעותיו נוגדות החמצון והאנטי-{6}} העוצמתיות. המחקר על היישום של NADH החל בשנת 1987, ולשימוש האנושי בו יש היסטוריה של 37 שנים. נכון לעכשיו, ישנם 19 ניסויים קליניים רשומים ברחבי העולם, מתוכם 18 הושלמו.
3. SאידאהEהשפעות
NADH עבר בדיקות רעילות בבעלי חיים בחולדות וכלבים. אפילו בריכוזים גבוהים, NADH לא הראה כל רעילות או תופעות לוואי. NADH הוא גם המוצר הטבעי היחיד במשפחת NAD+ שאושר על ידי Health Canada, המקבל אישור NPN.
למעלה מ-100,000 אנשים ברחבי העולם נטלו תוספי תזונה NADH. על פי נתונים מ-FDA Adverse Event Reporting System ו- CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS), מעולם לא היו דיווחים על אירועי לוואי שנגרמו על ידי NADH דרך הפה.
לכן, NADH מוכר גם כתוסף תזונה טבעי לגיטימי על ידי Drugbank, מאגר המידע הגדול והמקיף בעולם של תרופות ומטרות תרופות.
מַסְקָנָה
NR, NMN ו-NADH ממלאים כל אחד תפקידים שונים כתרכובות הקשורות ל-NAD⁺-, אך ערכם המעשי שונה כאשר הם מוערכים על ידי זמינות ביולוגית, בטיחות ותמיכה קלינית. NR מראה יעילות מוגבלת עקב מסלולי המרה מורכבים וחוסר יציבות. NMN מציע המרה משופרת ואימות קליני הולך וגובר, אם כי הוא נותר מוגבל על ידי מגבלות אנזימטיות ומצב רגולטורי מתפתח. לעומת זאת, NADH מפגין יעילות ספיגה מעולה והשתתפות ישירה ברכיבת NAD⁺, הנתמכת על ידי שימוש ארוך טווח ונתוני בטיחות חזקים. בסך הכל, בעוד NMN ו-NR נשארים רלוונטיים, נראה כי NADH היא האפשרות היעילה והאמינה ביותר כתוסף NAD⁺. Guanjie Biotech היא ספקית NAD. אנו מספקים בתפזורת NR nicotinamide riboside, NMN -nicotinamide mononucleotide ו-NADH מופחת nicotinamide adenine dinucleotide באיכות גבוהה ובמחירים תחרותיים. מוזמן לברר איתנו בinfo@gybiotech.com.
הפניות
[1] Yoshino J, Baur JA, Imai S. NAD+ ביניים: הביולוגיה והפוטנציאל הטיפולי של NMN ו-NR[J]. מטבוליזם של התא, 2018, 27(3): 513-528.
[2] Bieganowski P, Brenner C. גילויים של nicotinamide riboside כחומר תזונתי וגנים משומרים של NRK מבססים נתיב עצמאי של Preiss-Handler ל-NAD+ בפטריות ובבני אדם[J]. תא, 2004, 117(4): 495-502.
[3] Conze D, Brenner C, Kruger C L. Safety and Metabolism of Long-Administration of NIAGEN (Nicotinamide Riboside Chloride) בניסוי קליני אקראי, כפול-סוור, פלצבו-מבוקר של מבוגרים בריאים עם עודף משקל[J]. דוחות מדעיים, 2019, 9(1): 1-13.
[4] Gomes AP, Price NL, Ling AJY, et al. ירידה ב-NAD+ גורמת למצב פסאודו-היפוקסי, ומשבשת את התקשורת המיטוכונדריאלית -גרעינית במהלך ההזדקנות[J]. תא, 2013, 155(7): 1624-1638.
[5] Lu H, Burns D, Garnier P, et al. קולטני P2X7 מתווכים הובלה של NADH על פני ממברנות הפלזמה של אסטרוציטים [J]. תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזיקה, 2007, 362(4): 946-950.
